Oui ou non, l’hydroxychloroquine a-t-elle un impact chez les patients Covid à haut risque d’aggravation ? C’est la question à laquelle se propose de répondre, avec certitude et neutralité, l’étude Hycovid lancée par le CHU d’Angers en collaboration avec 36 autres hôpitaux français.

Les inclusions sont considérées comme achevées depuis le 18 juin. Les chercheurs travaillent désormais sur l'analyse des résultats pour une publication fin juin ou début juillet.

Réponses aux questions les plus posées par les internautes.

Plusieurs raisons à cela.

Premièrement, une étude scientifique ne doit pas sauter des étapes. En l’occurrence, Hycovid s’intéresse à la première étape du travail du Pr Raoult, qui avançait que l’hydroxychloroquine seule était efficace (diminution de la durée d’excrétion du virus) dans le Covid-19. L’étude Hycovid vise à montrer si oui non ce médicament est également actif sur des critères cliniques (diminution du risque de décès ou d’aggravation respiratoire).

Deuxièmement, l’hydroxychloroquine et l’azithromycine sont, à des degrés divers, toxiques pour le cœur. L’association de ces deux molécules présente donc un risque élevé de toxicité cardiaque. Il y a peu de recherches sur le sujet, en particulier chez les sujets âgés, qui constituent une partie importante des patients visés par l’étude. Si l’étude Hycovid permet de confirmer l’efficacité de l’hydroxychloroquine et son innocuité chez les patients atteints de Covid-19, nous pourrons rapidement proposer ce médicament aux malades, et étudier l’intérêt et la sécurité de l’association d’hydroxychloroquine avec de l’azithromycine.

Il faut enfin noter que les patients recevant de l’azithromycine peuvent être inclus dans l’étude Hycovid . Ils seront automatiquement répartis de manière homogène entre les deux groupes de patients de l’étude (placebo ou l’hydroxychloroquine), afin que l’on puisse analyser le bénéfice supplémentaire de cet antibiotique. Ces patients feront l’objet d’une surveillance cardiaque très attentive.

Les deux études sont complémentaires car elles ne répondent pas aux mêmes questions.

L’étude Hycovid s’intéresse à des patients atteints de formes moins sévères, sur lesquels les traitements ont davantage de chance de fonctionner. Il y aura plus de patients traités par hydroxychloroquine dans l’étude Hycovid que dans l’étude Discovery, ce qui permettra une analyse plus fiable. L’étude Discovery, qui teste en réalité l’efficacité de plusieurs médicaments, est par ailleurs une étude dite « en ouvert ». Cela signifie que le patient et le médecin sont au courant du traitement reçu. A l’inverse, Hycovid est une étude en « double aveugle » dans laquelle le patient et le médecin ignorent le traitement reçu. Ainsi, aucun biais de perception possible chez les patients, aucun biais d’a priori non plus chez les praticiens et soignants qui administreront le médicament.

L’étude Hycovid est entourée de toutes les assurances éthiques et menée dans le plus grand respect des patients qui acceptent d’être inclus au protocole. Les patients du groupe placebo, tout comme les patients qui recevront l’hydroxychloroquine, recevront tous les traitements actuellement préconisés pour la prise en charge du Covid-19, comprenant notamment de l’oxygène, des anticoagulants et des antibiotiques. Tous les patients de l’étude bénéficieront d’un suivi extrêmement rigoureux.

A ce jour, l’étude du Pr Raoult semble démontrer une diminution de la quantité de virus présente dans les cavités nasales des patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine. En revanche, elle ne permet pas de mettre en évidence une amélioration de l’état de santé des patients atteints du Covid-19. Aucun traitement n’a jusqu’à présent démontré une efficacité clinique dans le Covid-19. C’est pourquoi les études contre placebo sont possibles et souhaitables dans cette maladie.

Actuellement, au sein des 36 hôpitaux associés à l’étude, les équipes médicales ne prescrivent pas d’hydroxychloroquine. Si un médecin estime devoir administrer de l’hydroxychloroquine à un patient, il est bien évident que son avis médical prévaudra. Dans ce cas, le patient ne sera pas inclus dans les résultats de l’étude.

Une des particularités de l’étude Hycovid est d’inclure des patients âgés de 75 ans et plus présentant des formes non graves de Covid-19, n’appelant pas un recours à l’oxygène, mais avec un risque important d'aggravation. Les patients, de tout âge, présentant une atteinte pulmonaire non grave peuvent également participer à l’étude. Dans les deux cas, le traitement démarrera très rapidement, dans les 48 heures suivant le diagnostic.

L’étude Hycovid n’inclue pas des patients jeunes et sans signes d’atteinte pulmonaire, car leur risque de déclarer une forme grave de Covid-19 est très faible. La probabilité que leur état soit amélioré par un traitement, quel qu’il soit, est donc très faible. Si, dans le cadre de l’étude Hycovid, un effet est démontré chez des personnes plus à risques, alors les résultats pourront raisonnablement être extrapolés à des personnes plus jeunes.

La posologie adoptée est celle recommandée par des modèles pharmacocinétiques, et notamment par l’étude PK/PD publiée récemment et qui démontre que ce dosage d’hydroxychloroquine permet d’obtenir des concentrations efficaces dans les poumons, tout en minimisant son risque de toxicité.

Les délais de mise en œuvre de cette étude sont extrêmement rapides, grâce au fait qu’il s’agisse d’une étude dite « à 2 bras » (un groupe de patients recevant la molécule versus un groupe de patients recevant le placebo). Cette méthodologie simple, reconnue comme étant l'une des plus scientifiquement indiscutable, permet d’apporter une réponse rapide et irréfutable. Le maximum est fait pour que les résultats de l’étude soient disponibles au plus vite. Grâce à la participation à l’étude de 36 hôpitaux, les inclusions seront réalisées en un minimum de temps (1 à 3 semaines). Un minimum de 14 jours est ensuite nécessaire pour que nous puissions évaluer l’efficacité du traitement sur les patients inclus.

Des analyses intermédiaires seront réalisées tous les 50 patients. L’obtention précoce d’un résultat prouvant l’efficacité de la molécule pourrait conduire à une interruption prématurée de l’étude, afin que le traitement soit immédiatement mis à disposition des patients Covid-19.

Une étude pharmacocinétique est prévue dans le cadre de Hycovid ; elle permettra de mieux comprendre les interactions entre l’hydroxychloroquine et les autres médicaments. De plus, les investigateurs de l’étude Hycovid suivront de manière extrêmement précise et rigoureuse les patients recevant des traitements pouvant augmenter la toxicité cardiovasculaire de l’hydroxychloroquine.

L’étude Hycovid est une étude dite « en double aveugle » garantissant la totale objectivité des résultats ; ni le médecin, ni le patient ne savent si ce dernier a reçu le placébo ou la chloroquine. Les médecins chercheurs responsables de l’étude au CHU d’Angers ne connaissent pas non plus les résultats des analyses intermédiaires. Il leur faudra attendre la fin de la levée de l’aveugle, donc la fin de l’inclusion.

Un Comité de surveillance indépendant fait un suivi régulier de l'étude afin d'évaluer l'intérêt et les risques de la poursuite de l'étude. Seul ce comité connait les premières tendances.

Quant à la date des résultats, celle-ci n’est pas connue à ce jour car elle dépend du nombre de patients inclus dans l’étude. Or, toutes les études portant sur le Covid connaissent aujourd’hui un ralentissement dans l’inclusion des patients du fait du ralentissement de l’épidémie. Il est donc vrai que les résultats d’Hycovid arriveront plus tardivement qu’initialement espéré, à l’instar des autres études.

Une consigne nationale venant de l’Agence nationale de surveillance du médicament (ANSM) impose que toutes les études faisant appel à l’hydroxichloroquine soient temporairement interrompues au regard des potentiels risques de cette molécule. Soucieux de respecter les consignes nationales, le CHU a bien entendu suspendu dès hier toutes nouvelles inclusions.

Au CHU d’Angers, l’inclusion de patients à l’étude hycovid a toujours été entourée de toutes les précautions médicales qui s’imposaient pour garantir la sécurité des patients. Répondant aux directives nationales et par principe de précaution, le CHU d’Angers a donc suspendu temporairement les inclusions d’Hycovid dès le 26 mai.

L’ANSM analyse actuellement les premiers résultats de l’étude Hycovid, comme celles des autres études faisant appel à l’hydroxychloroquine. Elle déterminera, à l’issue de ces analyses, si les études doivent se poursuivre ou non.

Concernant Hycovid, et pour garantir la sécurité des patients, un Conseil de surveillance indépendant de l’étude fait, depuis son lancement, un bilan régulier des résultats. Ceux-ci sont examinés tous les 50 patients. C’est sur la base de ces bilans intermédiaires que le Conseil de surveillance –qui est seul à connaitre les résultats- autorise les chercheurs à poursuivre l’étude. Lors du dernier bilan, ce comité a confirmé aux chercheurs Hycovid que l’étude devait se poursuivre sans réserve. Ce qui conforte notre assurance quant à la sécurité des patients inclus.

Il en effet important de noter que les critères d’inclusion des patients dans l’étude Hycovid excluent les patients à risques cardiovasculaires accrus. Cette restriction visait précisément à protéger les patients. Ces derniers bénéficient d’un suivi médical renforcé, notamment sur le plan cardiovasculaire. L’ANSM pourrait donc donner son accord pour la reprise de l’étude, si elle considère l’absence de risques accrus pour les patients. Il est à noter que si les résultats déjà obtenus sont suffisamment probants, l’étude pourrait être arrêtée et les résultats publiés.